Het is 1938. Nazi-Duitsland is Oostenrijk binnengevallen en heeft alle grenzen gesloten. Adolphina, Paulina, Marie en Rosa Freud hebben een voorgevoel van wat hen en Europa te wachten staat en hopen dat hun broer Sigmund visa kan regelen zodat zij Oostenrijk kunnen verlaten. Maar wanneer hij toestemming krijgt om zestien mensen mee te nemen naar Londen, zitten zij daar niet bij. Op het moment dat Sigmund naar Londen vertrekt, worden zijn zussen gedeporteerd naar het concentratiekamp Theresienstadt en daar later vermoord. In het kamp raakt Adolphina bevriend met de zus van Franz Kafka, Ottla. Zij lijdt aan geheugenverlies. Bij gebrek aan een eigen geheugen vraagt Ottla aan Adolphina om haar levensverhaal te vertellen. Dit verhaal voert terug naar het Wenen van eind negentiende en begin twintigste eeuw. Het geeft inzicht in de relaties binnen de familie Freud, met name de relatie tussen Sigmund en zijn ouders, die als basis voor zijn latere ideeën heeft gediend. Met De zus van Sigmund Freud weet Smilevski de lezer mee te voeren naar het rijke Wenen van eind negentiende eeuw. Hierbij legt hij nadruk op het huwelijk, de positie van vrouwen en de worsteling die de joodse gemeenschap toentertijd moest ondergaan om te overleven.